Amerika, 1899. Slutet på vilda västtiden har börjat när sheriffen jagar de sista kvarvarande kriminella gängen. De som inte kommer att ge upp blir dödade.
Efter att ett rån går fel i den västra staden Blackwater, är Arthur Morgan och Van der Linde gänget tvungna att fly. Med federala agenter och de bästa prisjägarna i landet måste gänget råna, stjäla och kämpa sig över det amerikanska robusta hjärtat för att överleva. Eftersom fördjupning av inre divisioner hotar att slita sönder gänget från varandra, måste Arthur välja mellan sina egna ideal och lojalitet mot gänget som uppvaktat honom.
Från skaparna av Grand Theft Auto V och Red Dead Redemption är Red Dead Redemption 2 en episk berättelse om livet i Amerika i början av den moderna tiden.